Nature：双相情感障碍或与线粒体大小有关

对于精神疾病，一直处于不知病因先治疗的阶段。现代生命科学研究进入分子层面以来，精神科的科研也一直没有停止过探索的脚步。双相情感障碍病因未明，一般认为，生物、心理与社会环境诸多因素参与其发病过程。而且这些因素并不是单独起作用的，目前强调遗传与环境或应激因素之间的交互作用以及这种交互作用的出现时点在双相情感障碍的发生过程中具有重要的影响。

在一步又一步向真理推进的过程中，一位位科研工作者的勤奋研究也使我们会更加接近双相情感障碍的奥秘。那么双相情感障碍患者的神经元与健康个体的神经元有什么区别？关于双相情感障碍，我们就好像是胰岛素被发现之前的内科医生：糖尿病在各个方面都已经进行过研究，症状、病程、恶化因素如体重增加等，但是那个时候关于糖尿病的机制仍然是未知。在那个时候对糖尿病的认知中，明确的一点就是，糖会出现在尿液中，但这是为什么?类似地，双相情感障碍的躁狂症和抑郁症，在形式都很明显，这也是很明确的一点，但这又是为什么呢？

根据最近的研究，神经元线粒体可能是这个答案的核心。该图显示了关键结果之一：海马神经元线粒体的大小在双相情感障碍患者和对照之间显著不同。

研究方法：多能干细胞

让我们试想一下：研究人员如何去操作海马体神经元的呢？此次研究没有进行脑活检，而是使用了多能干细胞。临床医生一直在忙于照顾病人，而细胞生物学家则一直在研究如何从成纤维细胞中再得到干细胞。干细胞（stem cell）是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，是一种未充分分化、尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为“万用细胞”。

现在，细胞生物学家已经可以诱导成人的成纤维细胞再度恢复到干细胞状态，具有与完全未分化的细胞一样广泛分化的潜力。这些“诱导的”、“多能的”干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）也可以被继续诱导分化为海马神经元，然后进行神经生物学研究，这也是很令人惊奇的，不是吗？

于是，研究人员从双相情感障碍患者中获取成纤维细胞，再从健康对照受试者中获取对照成纤维细胞，然后将两组成纤维细胞转化为海马神经元，比较两组神经元之间的差异。这项研究发表在Nature杂志上，描述了双相情感障碍患者和健康对照之间神经元线粒体RNA的表达、细胞活性和线粒体大小之间的差异[1]。

在上述差异中，特别是线粒体大小之间的差异是最值得注意的。正如下图1n（已标记）所示：虽然不同人之间在海马线粒体大小上存在差异，但对于约80％的双相情感障碍患者，其海马线粒体甚至比健康对照受试者中最小的线粒体还要小。

对锂盐的响应 

此项研究是一项国际合作，来自多个国家的多个团队一起参与了此项研究。这些团队中，有一个是来自加利福尼亚州拉荷亚萨克研究所（Salk Institute）遗传学实验室的核心小组，该小组还发现，双相情感障碍患者的海马神经元（iPSCs）在电活动方面是“过度兴奋”的。将细胞浸在含锂的溶液中，溶液浓度为临床上治疗双相急性躁狂患者使用的浓度水平，1.0 mEq / L，发现降低了大多数这些人工建造的神经元中的“超”兴奋性[1]。

研究团队已经表明，这些iPSCs的电活动可用于预测双相情感障碍患者对锂盐治疗的响应，精度为92％[2]。当然，目前要达到这个检测实在是难度太大了：获得患者成纤维细胞（穿孔活检）→诱导这些细胞转化为多能干细胞→培养它们成为海马神经元→测试其电响应→确定锂盐是否可能是有效的抗躁狂治疗剂，每一步都是具有挑战性的科研工作。

这项基础科学工作为双相情感障碍的研究提供了人类细胞模型，同时也提供了更清楚的视角，让我们弄清楚双相情感障碍患者的大脑中到底发生了什么变化，研究结果直指海马神经元线粒体（也许在其他地方，尚未被检查出）。由此联想到双相情感障碍患者有时会对自己的病情做出这样的描述，“思考的时候大脑就像泥浆一样”；或者是轻躁狂患者，“好像同时在观看7个电视台”。可见，双相情感障碍的原因有很多方面，能量问题就是这许多方面之一，包括神经元层面的能量问题。

图片来源：网络

参考文献

1. Mertens J, WangQW, Kim Y, et al. Differential responses to lithium in hyperexcitable neuronsfrom patients with bipolar disorder. Nature. 2015;527:95-99.

2. Stern S, SantosR, Marchetto MC, et al. Neurons derived from patients with bipolar disorderdivide into intrinsically different sub-populations of neurons, predicting thepatients’ responsiveness to lithium. Mol Psychiatry. 2017 Feb 28. doi:10.1038/mp.2016.260. [Epub ahead of print]

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小编：乔巴

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